Главная » Аналитика инноваций » Новости науки » Адресная доставка мощного противоракового препарата с помощью наночастиц повышает его эффективность и снижает побочные эффекты
Контакты English

В усталости мышей оказались виноваты митохондрии

14.12.10


 

Мышцы человека неоднородны по своей структуре и биохимическим свойствам. Благодаря этому они способны быстро развивать большое усилие и не уставать во время длительной работы. Гены, которые управляют развитием мускулатуры и ее метаболизмом, находятся в центре внимания многих исследователей. Использование новых методов иногда дает результаты, противоречащие сложившейся картине. В работе американских ученых представлен новый взгляд на роль белков-рецепторов, которые ранее считались одними из главных регуляторов развития и метаболизма мышц. Кроме того, поставлена под вопрос роль митохондрий в развитии сахарного диабета.

Рис. 1. Слева: Андрей Арямнов (Белоруссия) — олимпийский чемпион игр 2008 года в Пекине в категории до 105 кг, установивший мировой рекорд в рывке штанги. Справа: Усейн Болт (Ямайка) — олимпийский чемпион игр 2008 года в Пекине, установивший мировой рекорд в беге на 100 м. Несмотря на разительные внешние различия, побеждают эти люди благодаря мышцам одного типа: они быстро сокращаются и способны развивать большое усилие при недостатке кислорода, но зато быстро устают. Изображения с сайтов «Железный фактор» и «Википедия»

Рис. 1. Слева: Андрей Арямнов (Белоруссия) — олимпийский чемпион игр 2008 года в Пекине в категории до 105 кг, установивший мировой рекорд в рывке штанги. Справа: Усейн Болт (Ямайка) — олимпийский чемпион игр 2008 года в Пекине, установивший мировой рекорд в беге на 100 м. Несмотря на разительные внешние различия, побеждают эти люди благодаря мышцам одного типа: они быстро сокращаются и способны развивать большое усилие при недостатке кислорода, но зато быстро устают. Изображения с сайтов «Железный фактор» и «Википедия» 

Скелетная мускулатура позвоночных отличается значительной пластичностью. Она способна изменяться в зависимости от силы нагрузки, ее продолжительности, доступности питательных веществ и других факторов. Эта пластичность обусловливает то, что разные люди лучше приспособлены выполнять ту или иную физическую работу (рис. 1). Например, некоторым удается быстро бегать на короткие дистанции — это спринтеры. Другие хорошо бегают марафонскую дистанцию — это стайеры. Чем же отличаются наши мышцы? (рис. 2). 

Рис. 2. Сравнение трех типов мышечных волокон скелетных мышц 

Рис. 2. Сравнение трех типов мышечных волокон скелетных мышц 

Мышцы могут сокращаться медленно (тип I) или быстро (тип II). Это зависит, в частности, от вида миозина — белка, который отвечает за мышечное сокращение. В мышцах типа I присутствует его «медленная» форма, а в мышцах типа II — «быстрая».

Но мышцы различаются не только составом миозина. Играют роль и особенности получения мышцей энергии для работы.
Медленные мышцы (тип I) получают АТФ за счет окислительного фосфорилирования. Им для развития максимальной силы необходим кислород, поэтому их еще называют медленными аэробными. Такие мышцы чаще всего красного цвета, так как в них много кровеносных сосудов и миоглобина — белка, запасающего кислород (не путать с гемоглобином, который кислород переносит; это два разных белка, хотя и очень похожих). Кроме того, в них много митохондрий, в которых синтезируется АТФ для выполнения работы.

Быстрые мышцы по типу получения энергии различаются. В отсутствие кислорода за счет гликолиза работают быстрые анаэробные мышцы (гликолитические, тип IIb). В них мало митохондрий, миоглобина и кровеносных сосудов, поэтому они бледнее, чем мышцы типа I. При достаточном количестве кислорода за счет окислительного фосфорилирования получают энергию быстрые аэробные мышцы (тип IIa). В них, естественно, митохондрий много.

Рис. 3. Схема получения энергии клеткой. В цитоплазме молекула глюкозы превращаются в пируват в процессе гликолиза. Параллельно с этим синтезируется АТФ. Гликолиз не требует присутствия кислорода. Пируват попадает в митохондрию, где вступает в цикл Кребса. Основным продуктом этого цикла является НАДН (читается «над-аш»). НАДН вступает в процесс окислительного фосфорилирования, который протекает во внутренней мембране митохондрии. В результате синтезируется АТФ, причем в гораздо большем количестве, чем при гликолизе 

Рис. 3. Схема получения энергии клеткой. В цитоплазме молекула глюкозы превращаются в пируват в процессе гликолиза. Параллельно с этим синтезируется АТФ. Гликолиз не требует присутствия кислорода. Пируват попадает в митохондрию, где вступает в цикл Кребса. Основным продуктом этого цикла является НАДН (читается «над-аш»). НАДН вступает в процесс окислительного фосфорилирования, который протекает во внутренней мембране митохондрии. В результате синтезируется АТФ, причем в гораздо большем количестве, чем при гликолизе 

Такие биохимические различия приводят к тому, что мышцы разных типов по-разному утомляются и развивают разную максимальную силу (рис. 2).

Каждая из мышц нашего организма состоит из волокон разных типов. Однако все они происходят из одних и тех же клеток-предшественников. Причина в том, что в них активируются разные гены. Активация генов происходит за счет сигналов извне. Чтобы их воспринять, у клетки должны быть специальные белки-рецепторы. Они могут располагаться не только на поверхности клетки, но и в ядре. Такие ядерные рецепторы есть, например, у стероидных гормонов (андрогены и эстрогены), ретиноевой кислоты (одна из форм витамина А), а также у некоторых других липидов, выполняющих в организме сигнальные функции. Если в ядре появляется молекула, способная связаться с ядерным рецептором, то он приобретает способность активировать экспрессию генов.

Для того чтобы клетки-предшественники развились в мышцы, а также чтобы мышцы нормально функционировали, необходимо, чтобы у них был внутриядерный рецептор, называемый PPARγ (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом, тип гамма). А ему нужен «помощник» — коактиватор PGC-1 (коактиватор рецептора PPARγ). Есть два типа этих белков — PGC-1α и PGC-1β. Они вместе с рецептором PPARγ активируют экспрессию генов, ответственных за образование митохондрий, использование жиров и глюкозы для получения энергии, образование тепла в организме. При интенсивных тренировках в мышцах увеличивается количество PGC-1α, и это вызывает увеличение количества мышечных волокон типа I. Таким образом мышцы приобретают способность работать дольше.

Рис. 4. Автоматическая дорожка для исследования выносливости у мелких лабораторных грызунов. Изображение с сайта www.kumc.edu 

Рис. 4. Автоматическая дорожка для исследования выносливости у мелких лабораторных грызунов. Изображение с сайта www.kumc.edu 

Нарушение процессов получения энергии в мышцах и образования мышечных волокон разных типов связывают с развитием сахарного диабета и мышечных дистрофий. Например, считается, что двигательная активность — фактор, предотвращающий развитие сахарного диабета 2-го типа. Это объясняется тем, что в мышцах появляется больше волокон, использующих аэробный метаболизм. Поэтому ученые изучают механизмы тренировки мышц и закономерности использования энергии, а также то, как связанные с этим нарушения влияют на развитие заболеваний.

Исследователи из США сосредоточились на изучении роли коактиватора PGC-1 в развитии и метаболизме мышц. Один из методов, применяемых в таких исследованиях, — это получение нокаутных мышей, у которых выключен изучаемый ген. Оказалось, что если у мышей выключить гены PGC-1α и PGC-1β во всех тканях организма, то они умирают вскоре после рождения от сердечной недостаточности. Если выключить только один тип коактиватора (PGC-1α или PGC-1β), то мыши не будут сильно отличаться от обычных. Этот факт говорил о том, что PGC-1α и PGC-1β способны частично заменять друг друга в клетках.

Поэтому ученые решили вывести мышей, у которых оба гена были бы выключены только в мышцах типа IIa и IIb. Для этого они скрестили мышей, у которых ген PGC-1α был выключен во всех тканях, с мышами, у которых PGC-1β был выключен в мышцах. Полученные животные, в скелетных мышцах которых были выключены оба гена, были жизнеспособны и на вид нормальны.

Тогда исследователи проверили, как такие животные переносят физические нагрузки. Для этого мышей заставляли бегать по автоматической движущейся дорожке, пока у них хватит сил (рис. 4). Оказалось, что контрольные животные могут продержаться на дорожке в среднем около 170 минут. Если выключить только один из генов PGC-1 (α или β), то мыши могут бегать немного меньше (114 и 140 минут соответственно). Но если выключить оба гена одновременно, то дольше 7 минут мыши на дорожке не продержатся.

Этот результат побудил ученых проверить другие характеристики движения нокаутных мышей. Оказалось, что по силе мышц и координации движений мутантные мыши практически не уступают тем, у которых выключен только PGC-1α. То есть выключение обоих генов PGC-1 привело к тому, что мыши стали неспособны выполнять интенсивную мышечную работу.

С чем связан этот эффект? Может быть, изменилось строение мышц? Ведь более ранние работы показали, что PGC-1 влияет на их развитие. Оказалось, что соотношение волокон разных типов в мышцах практически не изменилось. Особенно удивило исследователей то, что не уменьшилось количество волокон типов IIa и IIb — ведь они оказались лишены обеих форм белка PGC-1. Из этого исследователи сделали вывод, что существуют какие-то иные механизмы, управляющие развитием мышц.

Однако какие-то изменения всё же произошли в мышцах нокаутных мышей? Оказалось, что митохондрии мышц, лишенных обеих форм коактиватора PGC-1, хуже используют кислород. Иными словами, синтез АТФ в таких митохондриях идет значительно хуже, чем в норме.

Выяснилось, что после выключения обеих форм PGC-1 значительно снизилась экспрессия 2839 генов, при этом работа 1086 генов оказалась усилена. Ученые проанализировали, к каким сигнальным путям имеют отношение эти гены. 23% сигнальных путей (47 из затронутых 202) управляло работой митохондрий. Среди них ответственные за клеточное дыхание, цикл Кребса (один из центральных путей метаболизма, протекающий в митохондриях), а также деление и слияние митохондрий. (Для сравнения, если выключить только один из типов PGC-1, то только 1,7% затронутых сигнальных путей — 4 из 229 — будут влиять на работу митохондрий). Да и на вид митохондрии нокаутных мышей сильно отличались от нормальных — среди них было много маленьких, а плотность их расположения была меньше, чем у контрольных животных.

Таким образом, одновременное выключение генов PGC-1α и PGC-1β изменило структуру митохондрий, а также эффективность их работы.

Поскольку результаты некоторых исследований говорят о том, что работа митохондрий и двигательная активность влияют на развитие сахарного диабета, ученые проверили, нет ли признаков этого заболевания у их мышей. Ведь они как раз не могли выполнять интенсивную физическую работу и с митохондриями у них был полный непорядок.

И тут исследователей ждал еще один сюрприз. Мыши с одновременно выключенными PGC-1α и PGC-1β не обнаруживали признаков сахарного диабета. Количество глюкозы у них в крови после приема пищи быстро нормализовалось, что характерно для здоровых животных. Даже питание жирной пищей не спровоцировало развития диабета.

Теперь мы можем ответить на вопрос, почему мыши не могли долго бегать по движущейся дорожке. Для выполнения длительной нагрузки нужна энергия — АТФ. Если митохондрии работают плохо, как у нокаутных мышей, то АТФ синтезируется в основном за счет гликолиза. Однако этот процесс малоэффективен. Кроме того, запасы глюкозы очень быстро истощаются. А здоровые мыши, с нормальными митохондриями, получают больше АТФ за счет окислительного фосфорилирования. Кроме того, после истощения запасов глюкозы они начинают использовать жиры, чего не могли делать нокаутные мыши — для этого нужны митохондрии.

Таким образом, исследование принесло нам несколько любопытных результатов:

1. Белки PGC-1α и PGC-1β, ранее считавшиеся ответственными за развитие волокон разных типов, отвечают в основном за правильную работу митохондрий и их размножение.

2. Дифференцировкой мышечных волокон управляет другой, пока не известный нам механизм.

3. Значительное снижение способности выполнять физическую нагрузку и нарушение дыхательной способности митохондрий в мышцах не привело к развитию сахарного диабета, хотя ранее полученные данные свидетельствуют об обратном.

Источник: Christoph Zechner, Ling Lai, Juliet F. Zechner, Tuoyu Geng, Zhen Yan, John W. Rumsey, Deanna Collia, Zhouji Chen, David F. Wozniak, Teresa C. Leone, Daniel P. Kelly. Total Skeletal Muscle PGC-1 Deficiency Uncouples Mitochondrial Derangements from Fiber Type Determination and Insulin Sensitivity // Cell Metabolism. 2010. V. 12 (6). P. 633–642.

Дмитрий Кирюхин

Источник: elementy.ru